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研究开发携带 PD-1 抗体的 CAR-T

发布时间:2018-09-18

肿瘤免疫疗法两大主力无疑为免疫检查点抑制剂和 CAR-T,但两种免疫疗法都有不尽如人意之处,CAR-T 在血液系统肿瘤治疗颇有建树,但实体瘤治疗方面还差强人意,而免疫检查点抑制剂可增强免疫系统功能,在治疗实体瘤上颇有成效,但会带来严重的免疫相关不良反应,二者能否联合呢?

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心研究者成功地使得二代 CAR-T 细胞分泌PD-1抗体单链可变区片段(scFv),同时提高自身和肿瘤环境中 T 细胞的抗癌活性,抗肿瘤治疗效果甚至比CAR-T 联合 PD-1 抗体的治疗效果更好。这些 scFv 局限分泌在肿瘤附近,基本不进入血液循环,令 CAR-T 抗肿瘤活性更高更持久的同时,保证了较低的副作用。

结合 CAR-T 和免疫检查点抑制剂并不容易,细胞上添加额外蛋白直接加 PD-1 抗体比较困难,于是研究者选择了 PD-1 抗体可变区的片段,类似迷你 PD-1 抗体,也可很好地结合 PD-1,避免肿瘤细胞逃脱 T 细胞的免疫监视。

研究者首先构建了小鼠用的这种 装 甲 CAR-T, 选 择 了 CD19 和MUC16 两种肿瘤特异性抗原(前者常出现于血液系统肿瘤中,后者是卵巢癌和胰腺癌的分子标志),结合 小 鼠 CD28 和 CD3zeta, 成 功 制成 两 种 CAR-T 细 胞 19m28mZ 和4H11m28mZ, 并 加上 了 挑 选 出 的scFv——RMP1-14。研究者在小鼠卵巢癌模型中尝试了这两种装甲 CAR-T,同时对比了普通 CAR-T 联合直接注射 scFv 的组合疗法,发现装甲 CAR-T 的治疗效果优于单独使用普通 CAR-T,与CAR-T 联合 scFv 效果类似。

在肿瘤接种 120 天时,小鼠体内仍可检测到装甲 CAR-T 细胞。受到免疫检查点抑制剂鼓舞效果增强的不只装甲 CAR-T,肿瘤微环境中的普通 T 细胞也受到鼓舞,表达的CD80、CD107α、IFN-γ、颗粒酶 B等与抗肿瘤活性相关的细胞因子水平都上升。

在小鼠中获得初步成功后,研究者筛选了人源的 PD-1 抗体片段,锁定表现最稳定的 E27 片段,成功构建了人源的装甲 CAR-T。人源装甲CAR-T 表现与小鼠装甲 CAR-T 一致,可很好地结合并有效抑制 PD-1,在与肿瘤细胞共培养过程中,表现出比普通 CAR-T 更好的增殖能力。

在淋巴瘤和卵巢癌小鼠模型中,人源化装甲 CAR-T 均表现出比普通CAR-T 更好的疗效,小鼠存活期大大延长,装甲 CAR-T 比普通 CAR-T联合 PD-1 抗体表现出更好的疗效。

研究者检测了小鼠体内的 PD-1抗体和 scFv 的去向,通过荧光成像看到 PD-1 抗体注射到小鼠体内后很快扩散至全身,而 scFv 因是 CAR-T 分泌,基本保持在肿瘤内,未在小鼠血液中检测到 scFv,说明 scFv 较少或基本不进入血循环,意味着抑制免疫检查点带来的全身不良反应将大大减少。

该方法为 CAR-T 研究提供了新的思路,可建立分泌不同分子的CAR-T,根据患者需求量身打造。免疫检查点除了 PD-1,还有 CTLA-4、LAG-3、TIM-3 等,这些都是未来可能被添加到CAR-T上的新装备。研究者正在设计临床试验,希望这些装甲 CAR-T 可以在肿瘤治疗中一展拳脚。  

摘自 《全球肿瘤快讯》

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